Új típusú glikomimetikumok szintézise, kölcsönhatásaik és hasznosításuk tanulmányozása

Vezető: 
Dr. Somsák László
Tagok: 
Dr. Szilágyi László

A kutatási előzmények

A kémiai biológia és a szénhidráttudomány metszete a nemzetközi érdeklődés előterében áll a szénhidrátszármazékok és konjugátumaik változatos biológiai jelenségekben betöltött, elsősorban információ-átadási funkciója miatt. A szénhidrát származékok említett szerepe más biológiai makromolekulákkal, pl. cukrokat felismerő és átalakító, illetve immunválaszt kiváltó fehérjékkel (lektinek, glikoenzimek, antitestek) való kölcsönhatásaik során valósul meg. E kölcsönhatások tanulmányozására kis molekulákkal „zavarják meg” biológiai rendszerek működését in vitro vagy in vivo, és e perturbációkra adott válaszból következtetnek a rendszer lényeges sajátságaira. Ezek az információk egyebek között a gyógyszertervezésben is felhasználhatók.
Kutatócsoportunk nemzetközileg is jegyzett eredményeket ért el a szénhidrát-lektin kölcsönhatások vizsgálatára, illetve glikoenzimek (glikozidázok, glikogén foszforiláz) gátlására alkalmas ún. glikomimetikumok tervezésében és előállításában, valamint – részben hazai és külföldi együttműködések keretében – e molekulák biomakromolekulákkal történő interakcióinak vizsgálatában.

A kutatási program

Új típusú glikomimetikumok szintézise, kölcsönhatásaik és hasznosításuk tanulmányozása

a) A patologikus folyamatokban is szerepet játszó lektin-fehérjékhez való kötődésben, illetve Trypanosoma cruzi (a Chagas betegség kórokozója) in vivo gátlásában alkalmazható, háromkötésés glikozidos hidat (3KGH: -X-Y-, ahol X, Y: O, N, S, Se) tartalmazó szénhidrát-származékok kialakítása. A tervezet magában foglalja a származékok kémiai szintézisét, molekulaszerkezetük meghatározását spektroszkópiai és egyéb módszerekkel, valamint a hatás-szerkezet összefüggéseik vizsgálatát a későbbi gyógyszerfejlesztési hasznosítás érdekében.

b) A 2. típusú diabetes potenciális, új terápiáinak egyik validált célpontja a glikogén foszforiláz. Az enzim gátlására nanomólos tartományban alkalmas, általunk kifejlesztett mintegy négyféle, glükózanalóg kémiai vázon további módosítások, valamint új vázszerkezetek keresése a hatékonyság fokozása érdekében. Hazai és külföldi együttműködések keretében a vegyületek számításos kémiai tervezése, szintézise, enzimkinetikai kiértékelése és az enzim-inhibitor komplexek röntgenkrisztallográfiai vizsgálata.

c) A természetes szénhidrátok és konjugátumaik felépítésében kulcsszerepet játszó glikozil-transzferáz enzimek működésmódjának vizsgálatára és későbbi terápiás célú befolyásolására alkalmas inhibitorok tervezése és szintézise, illetve együttműködések keretében kinetikai és in vivo vizsgálata.