Fehérje-fehérje kölcsönhatások limfociták membránjában és a sejtmagban

Vezető: 
Dr. Vámosi György

Elért eredmények:


A közös γc-láncú citokin receptorcsaládba tartozó interleukin-2, -9 és -15 receptorok fontos szerepet töltenek be a T sejtek működésének szabályozásában. Korábban kimutattuk az IL-2R, az IL-15R és az MHC glikoproteinek közös klasztereit T sejtek lipid mikrodoménjeiben. FRET méréseink szerint az IL-9R is kölcsönhat az MHC molekulákkal és az IL-2R-rel. A közös klaszterek kialakulása elősegítheti a γc alegység hatékony megosztását a citokinek között. Igazoltuk az MHC I központi szerepét az IL-2R/IL-15R/MHC klaszterek kialakulásában, és gátló hatását az IL-2 és -15 jelátvitelében. Eredményeink rávilágíthatnak az MHC I nemklasszikus szabályozó szerepére a T sejt aktivációban. A membrán depolarizációja csökkentette a klaszterek mobilitását és gyengítette a fehérje-fehérje kölcsönhatásokat, valamint növelte az IL-2 jelátvitel hatékonyságát, aminek a magas ec. K+ tartalmú gyulladásos szövetekben lehet jelentősége. Az IL-15 hatását főként transzprezentáció révén fejti ki, melynek során az IL-15Rα-t kifejező professzionális APC a ligandot bemutatja a receptor β/γc láncait expresszáló T vagy NK sejtnek. FRET mérésekkel közvetlenül igazoltuk, hogy a transzprezentáció T sejtek között is létrejöhet.
A magreceptorok zsíroldékony ligandok által szabályozott transzkripciós faktorok, melyek ligand hiányában korepresszort kötve gátolják, ligand jelenlétében koaktivátort kötve aktiválják a célgén átíródását. A receptorműködés molekuláris lépéseinek megértéséhez a BMBI Magreceptor Kutatócsoportjával karöltve egyedi molekula érzékenységű módszerekkel vizsgáltuk a retinsav receptor (RAR) és a vele heterodimert alkotó RXR mobilitását és kölcsönhatásait élő sejtekben. Kimutattuk, hogy a receptorok egy része lassú, feltehetően kromatinhoz kötött, másik része gyors, szabad állapotban található a sejtmagban. A ligandkezelés megnövelte a lassú komponens mennyiségét; a hatás fő feltétele a receptor koaktivátor-kötő képessége.
 
További tervek:

IL-R/MHC klaszterek szabályozó tényezőinek vizsgálata. MHC I IL-2R-gátló hatásának vizsgálata MHC I-hez kapcsolódó autoimmun betegségekben és T limfómákban. IL-9R összeszerelődésének vizsgálata. DNS- és a kofaktorkötő képességet érintő mutációk hatása az RAR-RXR komplex kialakulására.
 
Publikációk:

1. Brazda P, Szekeres T, Bravics B, Tóth K, Vámosi G*, Nagy L*: Live cell fluorescence correlation spectroscopy dissects the role of coregulator exchange and chromatin binding in retinoic acid receptor (RAR) mobility. J Cell Sci, in press (*senior authors)
2. Berényi E, Benkő I, Vámosi G, Géresi K, Tárkányi I, Szegedi I, Juhász I, Kiss C, Fésüs L, Aradi J: In vitro and in vivo activity of 4-thio-uridylate against JY cells, a model for human acute lymphoid leukemia. Biochem Biophys Res Comm, in press.
3. Mádi A, Majai G, Koy C, Vámosi G, Szántó A, Glocker MO, Fésüs L: Altered sialylation on the cell-surface proteins of dexamethasone-treated human macrophages contributes to augmented uptake of apoptotic neutrophils. Immunol Lett. 2011, 135:88-95.