Az apoptózis és a fagocitózis folyamatának összehangolása a szövetet tönkretevő gyulladási reakciók elkerülésére

Vezető: 
Dr. Szondy Zsuzsa

 

Elért eredmények:

A szervezetünkben naponta több tíz millió sejt hal el apoptózissal. Az elhalt sejteket a környező makrofágok ismerik fel és takarítják el. Az apoptózis kutatása eddig a két folyamatot egymást követő, de egymástól független biológiai eseménynek tekintette. Kutatásaink azt bizonyítják, hogy az apoptózisba lépő sejt és a makrofágok között folyamatos kommunikáció zajlik, amely biztosítja, hogy az elhaló sejtek gyulladásmentesen tűnjenek el a szervezetből, illetve hogy a gyulladási reakció során elhaló fehérvérsejtek felvétele elindítsa a gyulladás gyógyulási szakaszát. Ezév során bizonyítottuk, hogy az apoptótkus sejteket bekebelező makrofágok válaszképpen retinoidokat szintetizálnak, amelyek amellett, hogy fokozzák a makrofágok fagocitáló képességét, fokozzák a timociták glükokortikoid érzékenységét, sőt önmagukban is apoptózist váltanak ki a timocitákban. Az apoptózis biztonságát pedig fokozzák azáltal, hogy hozzájárulnak a timocitákban a transzglutamináz 2 (TG2) megjelenéséhez, amely ott kifejeződve gátolja a káros sejtanyag kijutását, segíti az elhaló sejtek makrofágok általi megtalálását és gyorsítja az apoptózist. Ezutóbbit részben a kalcium homeosztázis szabályozásán keresztül teszi meg. A retinoidok fagocitózist fokozó hatása részben szintén azon alapul, hogy a TG2 kifejeződése a makrofágokban is fokozódik. Kimutattuk, hogy a TG2 fagocitózist fokozó hatása nem csak az integrin-hordozó fagocitákon érvényesül. A TG2 hiánya ezutóbbi makrofágoknak fokozza a Gram negatív baktériumok sejtfalában lévő lipopoliszacharidra adott gyulladási válaszát, a kompenzatórikus integrin jelátvitel fokozódása miatt. Az apoptótikus sejtfelvételt követően a makrofágok adenozint is kibocsájtanak. Ez az adenozin A2A receptoron keresztül hatva a makrofágokon autokrin módon gátolja a neutrofil kivándorlást elősegítő gyulladási citokinek termelődését. Az útvonal egészséges sejtek elhalása során gyulladásgátló hatású, míg gyulladásokban elősegíti a gyulladás folyamatának csendesítését a neutrofil granulociták termelődésének és kivándorlásának csendesítésével.
 
További tervek:
 
A továbbiakban tovább szeretnénk jellemezni a retnoidok apoptózist kiváltó hatását timocitákban, a TG2 hatását a kalcium homeosztázisra és annak altalánosabb, a sejt energia homeosztázisára gyakorolt hatását, valamint vizsgálni fogjuk az adenozin A3 szerepét a gyulladási folyamatban.
 
Publikációk:
 
1. Tóth K, Sarang Z, Brázda P, Ghyselinck N, Chambon P, Fésüs L, Szondy Z. (2011) Retinoids enhance glucocorticoid-induced apoptosis of T cells by facilitating glucocorticoid receptor- mediated transcription. Cell Death Differ. 18: 783-792
2. Köröskényi K, Duró E, Pallai A, Sarang Z,Kloor D, Ucker D, Ledent CA, Chawla A, Castrillo A, Fésüs L, Szondy Z. (2011) Involvement of Adenosine A2A Receptors in Engulfment-Dependent Apoptotic Cell Suppression of Inflammation. J. Immunol. 186:7144-55.
3. Sarang Z, Köröskényi K, Pallai A, Duró E, Melino G, Griffin M, Fésüs L, Szondy Z. (2011) Transglutaminase 2 null macrophages respond to lipopolysaccharide stimulation by elevated proinflammatory cytokine production due to an enhanced alphav beta3 integrin induced Src tyrosine kinase signaling. Immunol. Lett. 138:71-78.

4. Szondy Z, Korponay-Szabó I, Király R, Fésüs L. (2011) Transglutaminase 2 dysfunctions in the development of autoimmune disorders: coeliac disease and TG2-/- mouse. Adv.

Néhány kép a beszerzett eszközökről: