A HOFI/SH3PXD2B aktin citoszkeletont szabályozó új adaptor fehérje funkcionális vizsgálata

Vezető: 
Dr. Lányi Árpád

 

Elért eredmények:
 
Laboratóriumunk a közelmúltban új adapter fehérjét azonosított (HOFI, homologue of FISH/Tks5), amely magas szinten expresszálódik humán eredetű tumor sejtvonalakban, primer makrofágokban, valamint dendritikus sejtekben ahol kolokalizációt mutat és komplexet képez az aktin citoszkeleton egyes szabályozó fehérjéivel, pl. a kortikális aktinnal (cortactin) és a c-src protein tirozin kinázzal. Kimutattuk, hogy az új fehérje tumorsejtekben a podoszómákban lokalizálódik, melyek a szövetekben történő migráció fontos képletei. Eredményeink szerint a fehérje fontos szerepet játszik a primer makrofágok letapadásában, valamint transzformált sejtekben a növekedési faktor (pl. EGF)-indukált lamellipodiumok megjelenésében (Lányi et al., submitted).
A fentiek alapján feltételezhető, hogy a HOFI fehérje kulcsszerepet játszik az aktin citoszkeleton dinamikus reorganizációjában, fontos szerepe lehet a tumorsejtek migrációjában és a mikrometasztázisok kialakulásában. A makrofágok és dendritikus sejtek migrációjának, letapadásának szabályozásán keresztül a HOFI fehérje immunmodulátor szerepe is valószínű. HOFI-hiányos egerekben megfigyelhető a továbbá a zsírsejtek differenciációjának szinte teljes hiánya, amely csak a fehér zsírszövetet érinti a barna zsírszövetet nem.
 
Kutatócsoportunk jelenleg három fő kérdéskört tanulmányoz:
 
1) A HOFI fehérje interakciói és tumorképződésben játszott szerepének vizsgálata. A project keretében azonosítjuk a HOFI-interaktív proteineket, valamint SCID egerekben vizsgáljuk humán melanóma, és mellrák sejtek növekedését a HOFI fehérje jelenlétében, illetve hiányában.
 
2) A HOFI fehérje immunfunkcióinak in vivo vizsgálata. A monociták, makrofágok és dendritikus sejtek nagy számban tartalmaznak podoszómákat, amelyek szükségesek a szövetekben történő mozgáshoz elenegedhetetlen metalloproteinázok szekréciójához. A nee egértörzsben, amely a HOFI természetes „knock-out”-ja az egerek testtömege alacsonyabb és az állatokban súlyos csontfejlődési, szemfejlődési zavar valamint visszatérő középfülgyulladás figyelhető meg ami immundeficienciára utal. Nee és vad-típusú egerekben vizsgáljuk a makrofágok migrációját, fagocitózist követő ölő funkcióit és a fagocita oxidáz (NOX2) aktivitását.
 
3) A HOFI fehérje zsírsejt differenciációban betöltött szerepének vizsgálata. Ebben a projectben az NIH3T3L adipocita differenciációs rendszerben és a fenti egérmodellekben vizsgáljuk a HOFI zsírsejtdifferenciációban játszott szerepét. Azonosítjuk a HOFI fehérje szabályozása alatt álló géneket, valamint különböző citoplazmatikus és sejtmagfehérjékkel alkotott komplexeit, majd térképezzük a reagáló doméneket. Ezen domének farmakológiai támadáspontok lehetnek, amelyeken keresztül a zsírsejtek differenciációja szabályozható.