A hem-stressz és a hemoxigenáz-ferritin-ferroxidáz rendszerek szerepe az erek szöveti kalcifikációjában

Vezető: 
Prof. Dr. Balla József

Elért eredmények
 
Igazoltuk, hogy a vörösvértestek miután belépnek a lágy plakkba azonnal szétesnek, és a kiszabaduló hemoglobin oxidálódik. Az oxidáció eredményeképpen az érelmeszesedés területén ferro (FeII) hemoglobinból ferri (FeIII) hemoglobin (methemoglobin), ferryl (FeIII/FeIV=O) hemoglobin és hemikróm keletkezik és halmozódik fel. Az oxidáció a hem-globin kötések gyengülésével hem-felszabadulást okoz, továbbá a fehérje-konformáció megváltoztatásával sejtaktivációt, illetve inflammációt idéz elő. A szabaddá váló hem a lipid fázisba történő beoldódás után hem-vas katalizálta oxidációs láncreakciót indít el, ami az interakciók rendkívüli mértékű felgyorsulásának köszönhetően következményes endotélium károsodást eredményez. A láncreakciókban a hem porfirin gyűrűje elég, és a szabaddá váló vas a plakk lipid doménjébe reked. A sejtekben a hemoxigenáz/ferritin védekező, illetve adaptációs rendszer jelenlétét és annak aktivációját is leírtuk. Bevérzett lágy plakkokat elemezve nagy mennyiségű ferrihemoglobin felhalmozódást észleltünk. Ezen molekulák 30%-a multimér formában volt jelen, és ezzel párhuzamosan a hemoglobin frakcióban ditirozin keresztkötések jelentek meg. A hemoglobin molekulák plakk lipid interakciója alatt ferryl (FeIII/FeIV=O)/ferri (FeIII) átalakulást észleltünk, ami következményes intramolekuláris elektronvándorlást idézett elő tirozil-gyököt eredményezve.
 
A vaszkuláris simaizomsejtek (VSMC) oszteoblasztos transzformációja szerepet játszik a vaszkuláris kalcifikáció patogenezisében. A kénhidrogén (H2S) egy olyan gáz, amelyet a VSMC-ben cisztationin- γ-liáz termel. Azt vizsgáltuk, hogy a H2S-nek van-e szerepe a VSMC foszfát-indukálta oszteoblasztos transzformációjában és mineralizációjában. Azt találtuk, hogy a kénhidrogén gátolja a kalcium depozíciót az extracelluláris matrixba és csökkenti a VSMC oszteoblasztos transzformációjában szerepet játszó gének indukcióját; alkalikus foszfatáz, oszteokalcin és Cbfa-1. Továbbá a H2S megakadályozza a foszfát felvételét és a foszfát által kiváltott natrium-dependens-foszfát kotranszporter (Pit-1) szintjének emelkedését. A cisztationin- γ-liáz aktivitás gátlásával az endogén H2S termelés csökken, mely fokozott oszteoblasztos transzformációhoz és mineralizációhoz vezet. Azt találtuk, hogy a hemodialízis kezelés alatt álló krónikus veseelégtelen betegek alacsony plazma H2S szintje a csökkent cisztationin- γ-liáz aktivitás következménye. Tehát a H2S a VSMC foszfát-indukálta kalcifikációjának és oszteoblasztos differenciációjának inhibitora. Ez a mechanizmus hozzájárulhat a CKD betegek felgyorsult vaszkuláris kalcifikációjához.
 
További tervek
 
  • Urémiás toxinok szerepe a vaszkuláris kalcifikációban
  • A ferritin/ferroxidáz szerepe D vitaminnal indukált vaszkuláris kalcifikációban
  • Gomba eredetű vaskelálók hatása oszteoblasztok funkciójára
  • Hemoglobin/hem detoxifikálási útvonal szerepe az atherogenezisben
  • Vörösvérsejt, hemoglobin, hem podocyta interakciók
 
Publikációk
 
1.    Galajda Z, Balla J, Szentmiklosi AJ, Biro T, Czifra G, Dobrosi N, Cseppento A, Patonay L, Roszer T, Balla G, Popescu LM, Lekli I, Tosaki A. HISTAMINE AND H(1) -HISTAMINE RECEPTORS FASTER VENOUS CIRCULATION. J Cell Mol Med. 2010 Dec 28.
2.    Zavaczki E, Jeney V, Agarwal A, Zarjou A, Oros M, Katkó M, Varga Z, Balla G, Balla J. Hydrogen sulfide inhibits calcification and osteoblastic differentiation of vascular smooth muscle cells. Kidney Int. közlésre elfogadva.